Una herramienta para acelerar el descubrimiento de fármacos

Conocer cómo interactúa una molécula con el organismo es crucial a la hora de considerar su potencial terapéutico. Dirigido por el investigador ICREA Patrick Aloy, el laboratorio de Bioinformática Estructural y Biología de Redes (SBNB) del IRB Barcelona (Catalunya, España) ha presentado el Chemical Checker, una herramienta online de libre acceso que proporciona información sobre los efectos de más de 1 millón de compuestos en una amplia gama de entornos biológicos. El Chemical Checker, publicado en Nature Biotechnology, proporciona un amplio abanico de datos de moléculas pequeñas, que van más allá de la información química, ofreciendo nuevas perspectivas para explorar su potencial terapéutico.

El laboratorio de SBNB ya ha demostrado el potencial de la herramienta al lograr revertir alteraciones genéticas propias del Alzheimer in vitro, utilizando medicamentos ya aprobados y compuestos experimentales. Este grupo de científicos también ha identificado varios compuestos que podrían reemplazar a los tratamientos con “biológicos”, como las terapias con anticuerpos, que muestran una alta especificidad y eficiencia, pero son costosos y propensos a problemas farmacocinéticos. “Visualizamos muchas aplicaciones para el Chemical Checker en el proceso de descubrimiento de fármacos”, explica Aloy, “como, por ejemplo, consultas para priorizar el reposicionamiento de fármacos y las oportunidades de la combinación, basadas en los rasgos de bioactividad deseados”.

El Chemical Checker se basa en el principio de similitud. Los compuestos similares no solo muestran propiedades químicas análogas, sino que también muestran un comportamiento biológico similar. Las moléculas con perfiles de sensibilidad celular similares, o que provocan efectos secundarios parecidos, a menudo tienen el mismo mecanismo de acción, incluso cuando sus estructuras químicas parecen no estar relacionadas.

El llamado “principio de similitud” ha sido la fuerza impulsora del descubrimiento de nuevos fármacos y, de un modo u otro, el cálculo de las similitudes entre compuestos se encuentra detrás de la mayoría de los métodos utilizados a la hora de explorar nuevos compuestos. La evidencia sugiere que, más allá de las semejanzas químicas, las equivalencias “biológicas” ofrecen nuevas oportunidades, desvelando similitudes no obvias y clínicamente relevantes entre los compuestos.

Chemical Checker. (Foto: IRB)

Un medicamento es a menudo una molécula orgánica (química) que interactúa con uno o varios receptores de proteínas (objetivos), desencadenando cascadas de acciones en las rutas biológicas (redes) y provocando resultados observables en ensayos celulares (células), pudiendo derivar en un fármaco que se administra a pacientes (clínica). La herramienta Chemical Checker aporta información de pequeñas moléculas en estos cinco niveles de complejidad creciente: química, objetivos, redes, células y clínica.

“Con el Chemical Checker, impulsamos el principio de similitud más allá de las propiedades químicas, alcanzando varios ámbitos de la biología y permitiendo el nivel correcto de detalle experimental para cada etapa del descubrimiento de fármacos”, explica Miquel Duran.

El Chemical Checker ya ha dado lugar a una colaboración con Amazon para generar una base de datos de libre acceso para poner al alcance de investigadores de todo el mundo una cartera ampliada de moléculas con el potencial de combatir la COVID-19. La experiencia de Amazon en text mining, machine learning y comprensión del lenguaje natural ha permitido incorporar el análisis automático de artículos científicos al Chemical Checker. (Fuente: IRB/DICYT)

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Un método elaborado en Brasil facilita el descubrimiento de marcadores de detección de enfermedades

El análisis del conjunto de proteínas existente en el plasma sanguíneo puede revelar diversos procesos que ocurren en el organismo e incluso ayudar a diagnosticar algunas enfermedades.

Este tipo de estudios se concreta con una pequeña parte del plasma. Sucede que el 90% de la masa proteica del fluido corresponde a tan solo 14 moléculas. El 10% restante está compuesto por miles de proteínas distintas, entre ellas algunas empleadas como marcadores de procesos biológicos.

Por ende, antes de realizar un análisis proteómico, los investigadores suelen separar químicamente las proteínas más y menos abundantes del plasma. A este proceso se lo conoce con el nombre de depleción.

Sin embargo, investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp), en el estado de São Paulo, Brasil, demostraron que esta separación no es tan precisa como se imaginaba y puede dejar proteínas importantes al margen de los análisis.

Al estudiar las moléculas más abundantes en el fluido, normalmente desechadas, los científicos notaron que estaban ligadas a otras menos abundantes, que presuntamente estarían presentes en la parte del plasma que se emplea en los análisis. Esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo, mostró que algunas de esas proteínas normalmente dejadas de lado regulan procesos biológicos importantes y podrían servir como marcadores de enfermedades.

Los resultados de dicho estudio salieron publicados en la revista Separation Science Plus. “El primer objetivo de ese trabajo consistió en alertar a la comunidad científica acerca de esta cuestión. Los investigadores pueden estar desechando literalmente eventuales biomarcadores, lo cual puede tener influjo sobre los datos recabados en estudios anteriores. Comprobamos que algunas de las proteínas excluidas de los análisis hasta ahora constituyen potenciales biomarcadores referentes a diversas condiciones de salud”, declaró Daniel Martins-de-Souza, docente del Instituto de Biología (IB) de la Unicamp y coordinador del estudio.

Esta investigación se llevó a cabo durante la maestría de Licia Carla da Silva Costa, primera autora del artículo, en el marco de un proyecto destinado a la búsqueda de biomarcadores de esquizofrenia mediante la realización de análisis proteómicos (análisis del conjunto de proteínas de muestras biológicas).

Sangre. (Foto: DICYT)

“La investigación de biomarcadores de enfermedades mentales constituye el enfoque de nuestro laboratorio. Pero el principal hallazgo de este estudio consiste en que esa fracción de proteínas abundantes no debe desecharse en este tipo de análisis”, dijo Da Silva Costa.

El método que desarrollaron los investigadores de la Unicamp en colaboración con el investigador alemán Johann Steiner, de la Universidad de Magdeburg, fue denominado “depletoma”. Este nombre hace referencia al análisis proteómico del material que, hasta ahora, se desechaba tras la depleción.

La idea surgió durante una pasantía posdoctoral que Martins-de-Souza realizó en la Universidad de Cambridge, en el Reino Unido, entre los años 2010 y 2012.

Análisis realizados con las técnicas disponibles en ese entonces mostraron que había algunas proteínas menos abundantes que se desechaban. Con todo, el estudio solo se reanudó en 2016, durante la iniciación a la investigación científica de Da Silva Costa.

En los nuevos análisis, se empleó una técnica de espectrometría de masa de alta definición conocida como shotgun proteomics, en la cual las proteínas se dividen en partes menores, los péptidos. Con base en la identificación de los péptidos, se arriba a las proteínas de las cuales los mismos forman parte.

Los investigadores utilizaron muestras de plasma de 20 individuos sanos. Se identificaron 12.714 péptidos, correspondientes a 281 proteínas. Luego se agruparon proteínas de la misma familia y se excluyó a aquellas que tenían pocos péptidos correspondientes en el fluido, con lo cual restaron al final 198 moléculas.

Al analizar bancos de datos de funciones proteicas, los investigadores hallaron 35 procesos biológicos relacionados con las 198 moléculas identificadas. Uno de los procesos, denominado endocitosis mediada por el receptor, fue el que mostró mayor aparición, asociado a 19 proteínas.

“Es un proceso en el cual las células captan lo que está en el medio”, explicó Martins-de-Souza. Las alteraciones en esa vía, añadió el científico, están relacionadas con el surgimiento de desórdenes psiquiátricos y del sistema inmunológico y con algunos tipos de cáncer. Los mecanismos referentes a la endocitosis también pueden explotarse en el transporte personalizado de medicamentos dentro el organismo.

El hecho de que el depletoma abarque alrededor de 20 proteínas relacionadas con procesos inmunes puede aportar nuevos derroteros de investigación también referentes a enfermedades metabólicas, neurodegenerativas y psiquiátricas.

Se hallaron también marcadores de procesos biológicos importantes, tales como el transporte de oxígeno hacia las células, la vasodilatación y la coagulación sanguínea, entre otros.

Los investigadores estiman que es posible hallar otras proteínas relevantes más allá de las 198 descritas en el artículo. “El próximo paso de la investigación consiste en perfeccionar el método para obtener nuevos potenciales biomarcadores”, comentó Martins-de-Souza. (Fuente: AGENCIA FAPESP/DICYT)

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El descubrimiento de dos lombrices de tierra homenajea a Madrid y a la Universidad Complutense

Tres especies diferentes de lombriz de tierra se esconden bajo lo que parecía ser una sola. Un equipo de investigación integrado por la Universidad Complutense de Madrid (UCM), la Universidad de Vigo y el Instituto de Biología Evolutiva (CSIC-UPF) (España) ha descubierto dos especies diferentes a la que ya estaba descrita (Carpetania elisae) y las han bautizado como Carpetania matritensis y Carpetania complutensis.

“El descubrimiento de tres especies diferentes que aparentemente eran sólo una nos alerta de una biodiversidad escondida que no podemos proteger si no es detectada previamente”, destaca Daniel Fernández Marchán, investigador en la Universidad de Vigo y colaborador del grupo de Zoología del Suelo de la UCM, primer autor del estudio publicado en Systematics and Biodiversity.

Algunos de los efectos más llamativos de la actividad de las lombrices de tierra son el incremento de la productividad vegetal, el aumento de la retención de agua en los suelos o la reducción de la compactación o la erosión.

“Dado que el deterioro de los suelos productivos es una de las mayores amenazas en el siglo XXI para la seguridad alimentaria según la FAO, es muy importante comprender la acción beneficiosa que realizan las lombrices de tierra sobre su hábitat”, describe Fernández Marchán.

El biólogo asegura que desde hace años rondaba la sospecha de que la especie Carpetania posee una elevada diversidad genética, pero sus miembros tienen unas características morfológicas tan similares que dificultan su distinción.

Lombriz. (Foto: Daniel Fernández Marchán)

“Al utilizar información genética repartida por todo el genoma, y estudiar caracteres morfológicos que habían pasado desapercibidos, ha sido posible diferenciarlas y delimitarlas”, apunta el biólogo.

Matritensis y complutensis han sido los nombres que reciben las nuevas especies, ¿por qué? “La primera hace referencia a que habita exclusivamente en la Comunidad de Madrid. La segunda, endémica del centro de la península, es en honor a la Universidad Complutense, en la que el grupo de Zoología del Suelo ha estudiado este grupo de especies desde los años 90”, explica Fernández Marchán.

Las tres especies de Carpetania son de mayor tamaño que otras lombrices más conocidas como la lombriz roja californiana (Eisenia fetida), y de un color pálido ya que raramente salen a la superficie. Carpetania elisae es la más pesada y rechoncha de las tres, mientras que Carpetania complutensis es la más larga.

Para llevar a cabo el estudio, se desarrollaron dos metodologías durante algo más de dos años y cuyos resultados coincidieron en el descubrimiento de estas dos especies.

En primer lugar, los investigadores emplearon la técnica Genotyping-by-sequencing (GBS), idónea para obtener información del genoma permitiendo encontrar los límites entre las diferentes especies. En este caso, y con esa información genética, se pudieron encontrar tres agrupaciones de individuos correspondientes a las tres especies distintas.

La segunda parte consistió en el estudio de unas estructuras reproductivas del tamaño de una pestaña, llamadas quetas genitales, mediante microscopía electrónica de barrido. “Al analizar su forma mediante morfometría geométrica, se observó que se podían agrupar las poblaciones en tres grupos por la semejanza de estas estructuras”, añade el investigador.

Las distintas especies de lombriz interactúan de modo diferente con el ecosistema del suelo. Por ello, aumentar el conocimiento sobre las distintas especies que lo habitan es muy relevante “no sólo para la conservación del medio ambiente, sino para la sostenibilidad de la producción de alimentos en el futuro”, concluye Fernández Marchán. (Fuente: UCM/DICYT)

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