Una herramienta para acelerar el descubrimiento de fármacos

Conocer cómo interactúa una molécula con el organismo es crucial a la hora de considerar su potencial terapéutico. Dirigido por el investigador ICREA Patrick Aloy, el laboratorio de Bioinformática Estructural y Biología de Redes (SBNB) del IRB Barcelona (Catalunya, España) ha presentado el Chemical Checker, una herramienta online de libre acceso que proporciona información sobre los efectos de más de 1 millón de compuestos en una amplia gama de entornos biológicos. El Chemical Checker, publicado en Nature Biotechnology, proporciona un amplio abanico de datos de moléculas pequeñas, que van más allá de la información química, ofreciendo nuevas perspectivas para explorar su potencial terapéutico.

El laboratorio de SBNB ya ha demostrado el potencial de la herramienta al lograr revertir alteraciones genéticas propias del Alzheimer in vitro, utilizando medicamentos ya aprobados y compuestos experimentales. Este grupo de científicos también ha identificado varios compuestos que podrían reemplazar a los tratamientos con “biológicos”, como las terapias con anticuerpos, que muestran una alta especificidad y eficiencia, pero son costosos y propensos a problemas farmacocinéticos. “Visualizamos muchas aplicaciones para el Chemical Checker en el proceso de descubrimiento de fármacos”, explica Aloy, “como, por ejemplo, consultas para priorizar el reposicionamiento de fármacos y las oportunidades de la combinación, basadas en los rasgos de bioactividad deseados”.

El Chemical Checker se basa en el principio de similitud. Los compuestos similares no solo muestran propiedades químicas análogas, sino que también muestran un comportamiento biológico similar. Las moléculas con perfiles de sensibilidad celular similares, o que provocan efectos secundarios parecidos, a menudo tienen el mismo mecanismo de acción, incluso cuando sus estructuras químicas parecen no estar relacionadas.

El llamado “principio de similitud” ha sido la fuerza impulsora del descubrimiento de nuevos fármacos y, de un modo u otro, el cálculo de las similitudes entre compuestos se encuentra detrás de la mayoría de los métodos utilizados a la hora de explorar nuevos compuestos. La evidencia sugiere que, más allá de las semejanzas químicas, las equivalencias “biológicas” ofrecen nuevas oportunidades, desvelando similitudes no obvias y clínicamente relevantes entre los compuestos.

Chemical Checker. (Foto: IRB)

Un medicamento es a menudo una molécula orgánica (química) que interactúa con uno o varios receptores de proteínas (objetivos), desencadenando cascadas de acciones en las rutas biológicas (redes) y provocando resultados observables en ensayos celulares (células), pudiendo derivar en un fármaco que se administra a pacientes (clínica). La herramienta Chemical Checker aporta información de pequeñas moléculas en estos cinco niveles de complejidad creciente: química, objetivos, redes, células y clínica.

“Con el Chemical Checker, impulsamos el principio de similitud más allá de las propiedades químicas, alcanzando varios ámbitos de la biología y permitiendo el nivel correcto de detalle experimental para cada etapa del descubrimiento de fármacos”, explica Miquel Duran.

El Chemical Checker ya ha dado lugar a una colaboración con Amazon para generar una base de datos de libre acceso para poner al alcance de investigadores de todo el mundo una cartera ampliada de moléculas con el potencial de combatir la COVID-19. La experiencia de Amazon en text mining, machine learning y comprensión del lenguaje natural ha permitido incorporar el análisis automático de artículos científicos al Chemical Checker. (Fuente: IRB/DICYT)

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Desarrollan una nueva herramienta de edición epigenética para activar genes silenciados

Aunque todas las células de un individuo tienen la misma información genética no todas cumplen la misma función, ya que no todas tienen activos los mismos genes. Parte de esas diferencias en actividad génica se deben a la metilación del ADN, un proceso de silenciamiento que ‘etiqueta’ los genes para mantenerlos “apagados” cuando no son necesarios. Estas etiquetas son marcas epigenéticas fundamentales para el organismo y están relacionadas con enfermedades como el cáncer, ya que cuando se colocan de forma descontrolada pueden silenciar genes importantes para la actividad normal de la célula.

Un equipo de investigación de la Universidad de Córdoba ha establecido, precisamente, una nueva vía para reactivar genes silenciados y ha desarrollado una herramienta que permite avanzar en la edición del epigenoma, tal y como se denomina al conjunto de marcas epigenéticas que regulan la expresión génica y que actúan como interruptores de los genes.

La investigación, desarrollada por el grupo de Epigenética y Reparación del ADN, cuya responsable es la Catedrática de Genética Mª Teresa Roldán Arjona, se centra en la 5-metilcitosina, la forma metilada del ADN que causa silenciamiento génico. “Nuestro objetivo ha sido diseñar un sistema que elimine esta metilcitosina de sitios concretos del genoma y la sustituya por citosina no metilada, para volver a encender genes apagados”, destaca el catedrático de Genética Rafael Rodríguez Ariza, miembro del equipo investigador.

Concretamente, el estudio emplea la herramienta conocida como CRISPR, una técnica de edición genética que utiliza unas guías de ARN para dirigir una proteína (Cas9) a zonas elegidas del ADN y cortarlo. “Es este caso, se ha empleado una versión inactiva de la proteína Cas9, ya que nuestro propósito no es eliminar una secuencia del ADN, sino quitarle algunas de las etiquetas responsables del silenciamiento de los genes”, subraya el investigador.

(Foto: UCO)

Para ello, en el trabajo se ha empleado una enzima vegetal -ROS1- que borra estas etiquetas moleculares. Se trata de una proteína solo presente en plantas y que libera al ADN de estas marcas de forma directa, algo que la distingue de proteínas animales que sólo funcionan de forma indirecta y más compleja. La estrategia consiste en introducir ROS1 en células in vitro, junto con ARN y la proteína Cas9 inactiva, para guiarla hacia el gen que se desea reactivar.

La nueva herramienta, que se suma a otras ya existentes, permite dar un paso más en la edición epigenética y en la comprensión de la metilación del ADN, cuya acción se traduce en el apagado de genes y está ligada a importantes procesos patológicos. (Fuente: UCO)

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