Identifican las proteínas responsables de que las neuronas mantengan su identidad a lo largo de la vida

El mantenimiento de la identidad de las neuronas a lo largo de la vida, o lo que es lo mismo, de su aspecto y funciones características, depende de dos factores epigenéticos denominados CBP y P300, según acaba de descubrir un equipo liderado por el investigador Ángel Barco, del Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (España). Las proteínas CBP y P300 son los dos únicos miembros de la familia de las acetiltransferasas de lisina tipo 3 (KAT3). Actúan a nivel epigenético, es decir, introduciendo modificaciones químicas en el ADN sin alterar su secuencia, lo que permite aumentar la expresión de determinados genes.

En este trabajo, publicado en la revista Nature Communications, se demuestra cómo al eliminar simultáneamente a CBP y p300 en el cerebro de ratones, las neuronas pierden en pocos días sus conexiones sinápticas y su capacidad de responder a estímulos eléctricos, características necesarias para la funcionalidad del cerebro.

En ausencia de estas dos proteínas, las neuronas pasan a un estado indiferenciado, a “una especie de limbo celular”, pero no mueren. “Nos sorprendió que las células siguieran vivas. Esto se debe a que el programa de supervivencia celular, que llevan a cabo otros genes llamados de mantenimiento, no depende de las proteínas CBP y p300”, explica el científico del CSIC.

El equipo de investigadores ha demostrado que la eliminación conjunta de ambas proteínas en las neuronas excitadoras del cerebro anterior de ratones adultos conduce en pocos días a una severa disminución de la capacidad para coordinar movimientos (ataxia), retracción de las dendritas y reducción de la actividad eléctrica de las neuronas. Paralelamente, a nivel molecular tiene lugar una disminución de la regulación de los genes de las neuronas.

Representación artística de las neuronas del giro dentado. (Foto: Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH))

Cada tipo de célula del organismo tiene un patrón de expresión génica característico, regulado a nivel epigenético, que determina su identidad y permite la existencia de la diversidad de tejidos y órganos. “Gracias a que expresan distintos genes, una neurona tiene unas características y realiza unas funciones distintas de un hepatocito en el hígado o un leucocito en la sangre”, aclara Barco.

Uno de los grandes interrogantes era cómo mantienen las células su identidad de una generación a la siguiente. Y en el caso de las neuronas, a lo largo de toda la vida, ya que estas células del cerebro no se dividen para dar lugar a otras nuevas, salvo un número muy reducido de ellas, localizado en lugares muy concretos del cerebro.

Lo que sí se sabía con anterioridad es que las proteínas CBP y P300 participan activamente en el proceso de diferenciación celular, por el que cada tipo de célula adquiere su morfología y funciones específicas, es decir su identidad. Y lo que ha demostrado ahora este trabajo es que precisamente estas dos proteínas son también las responsables de que esa identidad celular se mantenga a lo largo de toda la vida de las neuronas.

“La mayor parte de lo que sabemos sobre la reprogramación y el mantenimiento del destino celular proviene de estudios de la división celular, pero todavía no sabíamos qué hace que una neurona siga siendo una neurona durante toda la vida del individuo. Este estudio identifica de manera concluyente a las acetiltransferasas de lisina CBP y p300 como salvaguardias clave del destino celular y proporciona una visión esencial sobre cómo se preserva la identidad neuronal a lo largo de toda la vida”, detalla el investigador del Instituto de Neurociencias.

Se sabe desde hace tiempo que estas dos proteínas están vinculadas a algunos cánceres. Además, cuando los genes que codifican para una de ellas (CBP, y en menor medida p300) están mutados da lugar a un síndrome denominado de Rubinstein-Taybi, asociado a discapacidad intelectual y a comportamientos del espectro autista.

Estas proteínas también podrían jugar un papel importante en el envejecimiento, como explica el científico del CSIC: “Aunque una pérdida de identidad tan dramática como la que observamos en nuestro modelo, en el que eliminamos estas dos proteínas al mismo tiempo, no se da de forma natural, el envejecimiento y las patologías asociadas al mismo creemos que tienen que ver con un deterioro del epigenoma y una pérdida parcial de identidad de algunos tipos celulares, incluidas las neuronas”. (Fuente: CSIC/DICYT)

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El nuevo coronavirus tiene la capacidad de infectar neuronas humanas

Científicos de la Universidad de Campinas (Unicamp), en el estado de São Paulo, Brasil, han confirmado mediante la realización de experimentos en cultivos de células que el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) posee la capacidad de infectar neuronas humanas.

La infección y el aumento de la carga viral en las células nerviosas se confirmaron mediante la aplicación de la técnica de PCR en tiempo real, la misma que se emplea en el diagnóstico de COVID-19 en los laboratorios de referencia. El grupo coordinado por el profesor del Instituto de Biología Daniel Martins-de-Souza también confirmó que las neuronas expresan la proteína ACE-2 (enzima convertidora de angiotensina 2, por sus siglas en inglés), molécula a la cual el virus se conecta para invadir las células humanas. En los próximos días, el equipo pretende investigar de qué modo se altera el funcionamiento de esas células nerviosas en la infección.

La investigación se lleva adelante en el marco de un proyecto aprobado por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP en la convocatoria intitulada “Suplementos de Rápida Implementación contra el COVID-19”, como parte de la fuerza de tareas implementada por la Unicamp.

“Compararemos las proteínas y los demás metabolitos presentes en los cultivos celulares antes y después de la infección. La idea es observar cómo varía el patrón de las moléculas y, con base en esta información, intentar contar la historia de la actuación del virus en el sistema nervioso central”, explica Martins-de-Souza.

En el experimento, realizado por la becaria posdoctoral Fernanda Crunfli, se utilizó un linaje celular cerebral humano y también neuronas humanas obtenidas partiendo de células madre pluripotentes inducidas (iPS, por sus siglas en inglés).

Neuronas derivadas de células madre neurales. (Foto: Giuliana S. Zuccoli)

Este método consiste en reprogramar inicialmente células adultas –que pueden ser provenientes de la piel o de otro tejido de fácil acceso– para hacerlas asumir un estadio de pluripotencia similar al de las células madre embrionarias. Esta primera parte tuvo lugar en el laboratorio del profesor de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) Stevens Rehen, en el Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR). Posteriormente, el equipo de Martins-de-Souza indujo mediante estímulos químicos la diferenciación de las células iPS en células madre neurales, un tipo de células progenitoras que pueden dar origen a diversas células del cerebro, tales como neuronas, astrocitos y oligodendrocitos.

“También estamos empezando a realizar test con astrocitos humanos, y pronto sabremos si el virus infecta a esas células, que brindan soporte para el funcionamiento de las neuronas y son las más abundantes del sistema nervioso central”, comenta Martins-de-Souza.

Tal como explica el científico, los estudios ya realizados en otros países sugieren que el SARS-CoV-2 posee tropismo por el sistema nervioso central, es decir que tiene una cierta propensión a infectar las células nerviosas. “Pero aún no sabemos si el virus logra efectivamente atravesar la barrera hematoencefálica [la estructura que protege al cerebro contra sustancias tóxicas y patógenos presentes en la circulación sanguínea] y, de lograrlo, qué tipo de impacto puede provocar en el tejido nervioso. Buscaremos pistas que ayuden a despejar estas dudas”, dice el investigador.

Los experimentos in vitro con aislados virales están realizándose en el Laboratorio de Estudios de Virus Emergentes (Leve) del Instituto de Biología de la Unicamp, que posee nivel 3 de bioseguridad (en una escala que va hasta 4) y está coordinado por el investigador José Luiz Proença Módena.

Participan en los test varios estudiantes de posgrado: Gabriela Fabiano de Souza y Stéfanie Primon Muraro, dirigidas por Proença Módena, y Ana Campos Codo y Gustavo Gastão Davanzo, bajo la dirección del profesor Pedro Moraes Vieira.

Los test de metabolómica y proteómica se llevarán a cabo en el Laboratorio de Neuroproteómica, coordinado por Martins-de-Souza, y estarán a cargo de los posdoctorandos Victor Corasolla Carregari y Pedro Henrique Vendramini. En ese caso, se empleará un espectrómetro de masas, un aparato que puede discriminar distintas sustancias presentes en una solución con base en el peso molecular de cada una de ellas.

“Aparte de investigar si la cantidad de una determinada proteína existente en la muestra aumenta o disminuye tras la infección, también pretendemos evaluar cómo se encuentra el nivel de fosforilación y de glucosilación de las moléculas. Las células se valen de dos mecanismos bioquímicos para activar o desactivar rápidamente la función que cumplen las proteínas. Esto nos suministrará pistas sobre las vías metabólicas que se alteran en las neuronas como respuesta al nuevo coronavirus”, comenta Martins-de-Souza.

El neurólogo Li Li Min comenta las manifestaciones neurológicas que se han observado en pacientes con COVID-19, entre ellas la pérdida del olfato y del gusto, confusión mental, derrames y dolores musculares (sin relación con alguna lesión muscular).

Según el investigador, se estima que hasta un 30% de los infectados por el nuevo coronavirus pueden exhibir algún síntoma neurológico. Min es coordinador de Educación y Difusión del Conocimiento del Instituto de Investigaciones en Neurociencias y Neurotecnología (BRAINN), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por la FAPESP. (Fuente: AGENCIA FAPESP/DICYT)

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Identifican grandes diferencias entre neuronas con receptores de dopamina

Una colaboración internacional con participación del INC ha demostrado que las neuronas de diversas áreas del cuerpo estriado que expresan los receptores de dopamina D2 tienen diferentes características moleculares y funcionales según su localización anatómica. La investigación, realizada en modelos de ratón y publicada en Nature Communications, avanza en el estudio de las subpoblaciones de neuronas y de estos receptores, y abre la puerta a diseñar fármacos más específicos para el tratamiento de enfermedades en las que la dopamina está alterada, como la esquizofrenia, las adicciones o la enfermedad de Parkinson.

El cuerpo estriado es una región cerebral encargada del control motor, la formación de hábitos, la toma de decisiones, la motivación y el sistema de refuerzo, entre otros cometidos, y su disfunción se asocia a enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Uno de los neurotransmisores más importantes en esta región es la dopamina, que realiza una gran variedad de funciones biológicas, según el tipo de receptor al que se una.

El estudio publicado en Nature Communications se ha centrado en los receptores D2 y ha demostrado que, contrariamente a lo que se pensaba, no todas las neuronas del cuerpo estriado que expresan estos receptores tienen las mismas funciones, sino que la posición neuro-anatómica juega un papel clave en su papel. Los investigadores han descubierto centenares de marcadores moleculares dependiendo de la localización de las neuronas, que dan lugar a numerosas superpoblaciones neuronales.

“El estudio demuestra que en el cuerpo estriado hay una gran diversidad de subpoblaciones de neuronas. Identificarlas puede ser muy útil en el diseño de tratamientos para enfermedades en las que haya alteraciones en los niveles de dopamina, como la esquizofrenia, las adicciones o la enfermedad de Parkinson” explica Emma Puighermanal-Puigvert, investigadora del INC (Catalunya, España) y primera autora del artículo. “Esto nos puede permitir ser más específicos a la hora de dirigirnos selectivamente a las neuronas afectadas, y reducir así los efectos secundarios de los fármacos”. En el estudio han participado, también, los investigadores del INC-UAB Albert Quintana y Elisenda Sanz.

Diversidad neuronal en el cuerpo estriado. A la izquierda, una vista coronal de un cuerpo estriado de ratón, incluyendo el estriado dorsal y el núcleo accumbens, donde diferentes tinciones marcan las diversas poblaciones neuronales. A la derecha, una magnificación de la imagen, mostrando la gran variedad de subpoblaciones neuronales del estriado. (Foto: UAB)

El equipo de investigadores ha analizado en modelos de ratón, a través de diversas técnicas muy novedosas, de qué manera se expresan los genes de estas neuronas en las dos áreas principales del estriado: el estriado ventral, que básicamente consiste en el núcleo accumbens, y el estriado dorsal, y ha observado grandes diferencias entre las dos zonas. Dependiendo del área en la que se halle la neurona y del subtipo que sea, se expresan unas proteínas u otras, haciendo que cambien sus características y las tareas en las que se implica.

El trabajo ha profundizado también en el estudio de un tipo de neuronas, localizadas sobre todo en el núcleo accumbens, las que expresan la proteína WFS1, para analizar los efectos derivados de la supresión específica de sus receptores D2. El resultado es que los ratones realizan menos excavaciones, un comportamiento innato del que aún se desconocen los mecanismos neuronales implicados que los animales hacen para buscar alimento, hallar refugio o esconderse de un depredador. El equipo de investigadores también ha observado que, si se aumentan los niveles de dopamina de estos ratones, a través de la administración de anfetamina, presentan unos patrones de movimiento exagerados, demostrando el papel clave de estos receptores en la respuesta a psicoestimulantes.

Además de demostrar la gran complejidad y especificidad funcional de las diferentes subpoblaciones de neuronas que expresan el receptor D2, el estudio revela la posibilidad de manipular subpoblaciones neuronales determinadas para comprender mejor su función, tanto dentro de un contexto fisiológico como patológico. (Fuente: UAB)

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Método para confinar neuronas vivas dentro de jaulas

Una técnica permite fabricar jaulas microscópicas a unos científicos de la Universidad Tecnológica de Viena (TU Wien) en Austria. Las aberturas en forma de rejilla de dichas jaulas tienen un tamaño de solo unos pocos micrómetros, lo que las hace ideales para retener conjuntos de células y permitir que el tejido vivo crezca en una forma muy específica.

En colaboración con la Universidad de Stanford en Estados Unidos, los investigadores de la TU Wien han conseguido introducir células nerviosas en jaulas esféricas usando tecnología de bioimpresión acústica, para que el tejido nervioso multicelular pueda desarrollarse allí del modo deseado. Incluso es posible crear conexiones nerviosas entre las diferentes jaulas. Para controlar las células nerviosas, se han utilizado ondas sonoras a modo de pinzas acústicas.

Si a unas células vivas se las coloca en una determinada plantilla, a modo de andamio de construcción, se puede influir mucho en su comportamiento. Este es el principio en el que se ha basado el equipo de Aleksandr Ovsianikov, jefe del grupo de investigación en impresión 3D y biofabricación en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Materiales de la TU Wien. “La impresión 3D permite producir con alta precisión estructuras de andamiaje, que luego pueden ser colonizadas con células para estudiar cómo crece en ellas el tejido vivo y cómo reacciona”.

Para hacer crecer grandes cantidades de células nerviosas en un espacio pequeño, el equipo de investigación decidió utilizar las llamadas “buckybolas“, que son estructuras geométricas a base de pentágonos y hexágonos que se asemejan a un balón de fútbol microscópico.

“Las aberturas de las buckybolas son lo bastante grandes como para permitir que las células migren al interior de la jaula, pero cuando las células se unen, ya no pueden salir de la jaula”, explica Wolfgang Steiger, que trabajó en la impresión 3D de alta precisión para aplicaciones de biofabricación como parte de su trabajo.

Crecimiento de conexiones entre neuronas situadas dentro de diferentes buckybolas. (Imagen: Stanford University)

Crear las buckybolas es complicado, pero también lo es ensamblar células de una bola con células de otra bola a través de aberturas micrométricas. Una innovadora tecnología de bioimpresión acústica en 3D, desarrollada en la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, permitió abordar con éxito estos desafíos. El equipo de Utkan Demirci, de dicha universidad, utiliza las ondas acústicas en aplicaciones biomédicas que abarcan desde la detección de biomarcadores de cáncer hasta la bioimpresión de modelos de tejido en 3D.

“Generamos oscilaciones acústicas en la solución en la que están depositadas las células. Las células siguen las ondas sonoras como las ratas siguen al Flautista de Hamelin en la leyenda. En el proceso, se forman nodos de oscilación en ciertos puntos. Esos nodos son similares a una cuerda vibrante”, explica el profesor Demirci. En estos puntos nodales, el líquido es estático en comparación con el de otros puntos. Si las células se encuentran en estos puntos nodales, permanecen allí. Si están en cualquier otro lugar, se alejan por la onda acústica. Por lo tanto, las células se acaban desplazando a los puntos nodales, y ahí es donde se colocaron las buckybolas. La onda acústica puede así utilizarse de manera muy controlada, casi como unas pinzas, para dirigir las células al lugar deseado.

“Las ondas acústicas nos permitieron llenar los andamios de manera mucho más densa y eficiente de lo que habría sido posible con los métodos convencionales de colonización celular”, indica Tanchen Ren, del equipo de investigación y desarrollo.

Una vez que mediante esa estrategia las buckybolas fueron colonizadas exitosamente con células nerviosas, formaron conexiones con las neuronas de las buckybolas vecinas. (Fuente: NCYT Amazings)

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No todo son neuronas

Artículo del blog Cierta Ciencia, de la genetista Josefina Cano, que recomendamos por su interés.

En situaciones como por ejemplo cuando un perro nos da un pequeño mordisco, sentimos dolor y lo percibimos en la piel, donde las células reaccionan al estímulo mecánico y mandan un mensaje eléctrico al cerebro. Se creía que esas señales se originaban en las terminaciones de las neuronas sensoriales que cubren la piel.

Pero en 2019, los científicos se llevaron una sorpresa al observar que algunas de esas células esenciales en sentir este tipo de dolor no eran las neuronas como se creía. Un tipo de células, las gliales, que se enredan con las células nerviosas, producen una suerte de malla en las capas exteriores de la piel. La información que las células gliales envían a las neuronas es lo que nos arranca ese gesto de dolor.

Este descubrimiento es tan solo uno de los muchos que muestran que las células gliales, ese variado conjunto de células en el sistema nervioso que no son las neuronas, tienen una importancia enorme.

Este artículo, del blog Cierta Ciencia, se puede leer aquí.

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