Investigan el mecanismo molecular que explica la formación de las partículas virales del SARS-CoV-2

La Universitat de València (UV), el Instituto de Biomedicina de València (IBV) del CSIC y el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (España) investigan el mecanismo molecular por el que el virus SARS-CoV-2 ensambla los viriones (partículas completas morfológicamente pero no contagiosas dado que no contienen el RNA viral) en las células infectadas en la COVID-19. El trabajo analiza las proteínas de membrana (aquellas que al separarse provocarían la destrucción de la cubierta de la célula) y ha sido financiado en la convocatoria FONDO-COVID19 del ISCIII, dirigida a sufragar proyectos de investigación sobre el virus y la enfermedad que este provoca.

“Entender cómo interaccionan entre ellas las proteínas de la envoltura del virus puede conducirnos a identificar nuevas dianas para el desarrollo de antivirales que impidan o dificulten la formación de viriones y reducir así la multiplicación del virus”, ha destacado Ismael Mingarro, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular y coordinador del Grupo de Proteínas de Membrana de la Universitat de València (UV).

La investigación está siendo desarrollada por el grupo de la UV; por el Instituto de Biomedicina de València (IBV-CSIC), dirigido por Marçal Vilar, quien a su vez coordina el proyecto; así como por la Unidad de Microscopía Electrónica y Confocal del Instituto de Salud Carlos III, liderada por Daniel Luque. Por parte del IBV también colaboran los grupos de investigación de Helena Mira y Jerónimo Bravo.

El proyecto ‘Análisis estructural de las proteínas de membrana del SARS-CoV-2 para el diseño de nuevos inhibidores del ensamblaje viral’ analiza los mecanismos que provocan la replicación y diseminación del virus a través de su ensamblaje en el interior de las células infectadas, una de las etapas del ciclo de vida de un virus en el que se empaqueta su genoma junto a proteínas virales en una envoltura lipídica.

El equipo de investigación se centra en conocer especialmente el tránsito entre el retículo endoplásmico y el Golgi (donde se produce la formación de los viriones), cuyo comportamiento depende de interacciones proteína-proteína entre las proteínas estructurales (M, S y E) del virus. La falta de información sobre este complejo mecanismo ha imposibilitado hasta la fecha entender cómo se ensamblan los virus SARS-CoV-2.

Ismael Mingarro. (Foto: U. València)

“Con este proyecto pretendemos aportar información estructural de estas interacciones a la comunidad científica y farmacéutica como primer paso para lograr su inhibición”, ha destacado Marçal Vilar en el proyecto presentado por el IBV-CSIC y en el que también apunta: “Identificaremos nuevos motivos de interacción proteína-proteína y determinaremos su papel en el ensamblaje viral mediante la generación de las VLP (virus-like-particles)”, un proceso con partículas similares a los virus que imitan la organización de los virus reales, pero no tienen su genoma.

La propuesta presentada por el IBV, la UV y el ISCIII responde a los ámbitos b y c de la convocatoria FONDO-COVID19, que pretende la caracterización clínica, biológica y molecular de la enfermedad COVID-19, así como el desarrollo de terapias innovadoras, nuevas moléculas antivirales, antisépticos y desinfectantes frente al SARS-CoV-2, o estudios de resistencia antiviral. (Fuente: U. València)

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Una vacuna contra COVID-19 se inspirará en un mecanismo de las bacterias para "despistar" al sistema inmune

Científicos del Instituto Butantan, con sede en la ciudad de São Paulo, en Brasil, combinarán técnicas innovadoras de biotecnología para elaborar una nueva vacuna contra el COVID-19. El objetivo es inducir en el organismo distintos tipos de respuesta inmune contra el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) de manera más efectiva.

Esta nueva estrategia se inspira en un mecanismo que emplean ciertas bacterias para “despistar” a nuestro sistema inmunológico, que consiste en liberar pequeñas esferas elaboradas con el material de sus membranas como cebos, para desviar la acción de defensa del organismo. Esas vesículas, a las que los investigadores denominan membranas, poseen la propiedad de activar intensamente el sistema inmunológico, por eso atraen a las células y a las moléculas de defensa del organismo.

Los científicos aprovecharán este artificio de las vesículas de membrana y les acoplarán proteínas de superficie del nuevo coronavirus. Las vesículas, generadas en laboratorio, atraerían a la defensa inmunológica contra las proteínas de superficie del SARS-CoV-2, induciendo una memoria que se activará en caso de una eventual infección. Esta fórmula estimularía no solo la producción de anticuerpos sino también la de otras células ligadas al sistema inmunológico, tales como los macrófagos y los glóbulos blancos.

“Para materializar este abordaje, juntamos dos estrategias distintas que ya veníamos aplicando en el desarrollo de vacunas contra otras enfermedades. Esta nueva técnica permite que las fórmulas contengan una gran cantidad de uno o más antígenos del virus en una plataforma fuertemente adyuvante, lo que induce una respuesta inmune más acentuada”, dice Luciana Cezar Cerqueira Leite, investigadora del Laboratorio de Desarrollo de Vacunas del Instituto Butantan.

Una persona recibiendo una vacuna. (Foto: Flickr user blakespot, Flickr)

Este estudio, que cuenta con el apoyo de Fapesp – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo, integra una plataforma de investigación que abarca el desarrollo de vacunas para la tos ferina, la neumonía, la tuberculosis y la esquistosomiasis, con base en técnicas desarrolladas para la BCG recombinante (aplicada para prevenir las formas graves de tuberculosis infantil). Recientemente, se creó una nueva línea en el proyecto orientada al desarrollo de una vacuna para el COVID-19.

“En todo el mundo, y acá en Brasil también, se están testeando distintas técnicas. Muchas de ellas tienen como base lo que ya estaba desarrollándose para otros virus como el que causó el brote de SARS en 2001. Esperamos que funcionen, pero el hecho es que nadie sabe si protegerán efectivamente. En este momento de la pandemia, no está demás intentarlo mediante distintas estrategias. Nuestro abordaje tardará más para salir. Así y todo, si los que están testeándose no funcionan, ya contamos con planes B, C o D”, dice la investigadora.

Muchas vacunas constituyen soluciones que contemplan la presencia del patógeno muerto o atenuado. Son las llamadas vacunas celulares, con las cuales, al inyectárselas a las personas, se apunta a desarrollar la respuesta inmune contra el microorganismo, generando anticuerpos específicos y otras células de defensa de manera segura, sin que se sufran las consecuencias de la enfermedad. De esta forma, los individuos quedan inmunizados, con una “memoria de combate” del propio sistema inmunológico contra un determinado patógeno.

“Las vacunas celulares son formas sencillas y a menudo eficaces de obtener un inmunizante; pero estos abordajes no siempre funcionan, fundamentalmente cuando se trata de patógenos con una gran variabilidad antigénica u organismos más complejos, con mecanismos más sofisticados de evasión del sistema inmunológico”, dice la investigadora.

El grupo del Butantan plantea la combinación de dos estrategias para el desarrollo de una vacuna acelular. Por una parte, se cuenta con las proteínas recombinantes de antígenos de superficie del nuevo coronavirus, cuyo papel consiste en disparar la producción de anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2. Por otra, se utilizan vesículas de membrana externa u OMVs (del inglés outer membrane vesicles) como matrices de soporte de los antígenos, para que la partícula mimetice al virus.

“Las vesículas de membrana externa pueden modular la respuesta inmunológica, en general aumentando y mejorando la protección. Muchas vacunas tienen como principal adyuvante al hidróxido de aluminio. En nuestro caso, utilizaremos las OMVs para efectuar una presentación del antígeno con un fuerte poder adyuvante embutido, que asegura una mejor respuesta”, dice.

Para ello, en la vacuna en desarrollo en el Butantan se empleará una plataforma innovadora de presentación de antígenos denominada Multiple antigen presenting system (MAPS), desarrollada por un colaborador de la Universidad Harvard (de Estados Unidos) y empleada en una fórmula experimental contra el neumococo.

Básicamente, el complejo molecular está ensamblado mediante un sistema de acoplamiento análogo al que se emplea para la detección en la reacción de ELISA (ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas), muy utilizada en diagnósticos. Este tipo de test de laboratorio se aplica para detectar anticuerpos contra determinados patógenos y diagnosticar así enfermedades. En el proceso desarrollado en Harvard, uno o varios antígenos se unen a los polisacáridos de las cápsulas de las bacterias, como si fuesen piezas de encastre.

“Es una plataforma que permite la unión no covalente de proteínas de manera sumamente eficiente, lo que hace posible saturar la superficie de las OMVs con las proteínas del virus, volviéndolas así bastante inmunogénicas”, declaró Cerqueira Leite.

La idea de utilizar las OMVs partió de la observación de una estrategia que determinadas bacterias gramnegativas adoptan para escapar del sistema de defensa del huésped. “Cuando infectan organismos, las bacterias producen esas vesículas a partir de su propia membrana externa. Su intención es obstaculizar la respuesta del sistema inmunológico. Los anticuerpos y otras células relacionadas con el sistema inmunológico persisten en el intento de destruir las vesículas en lugar de atacar a las bacterias, que quedan así libres para multiplicarse en el organismo”, dice.

En la nueva fórmula, la presencia de esas vesículas extracelulares tiene la función de estimular la respuesta inmune. “Son sumamente inmunogénicas. Estudios recientes muestran que poseen una gran capacidad de activar células dendríticas y macrófagos”, culmina la investigadora. (Fuente: AGENCIA FAPESP/DICYT)

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Un estudio identifica el mecanismo por el cual comer pescado reduce el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares

Un estudio hecho por investigadores de la Universitat Rovira i Virgili (URV) (Catalunya, España) y La Escuela de Medicina de Harvard ha demostrado que el pescado, como fuente principal de omega-3, y los suplementos de estos ácidos grasos pueden modular las lipoproteínas, las partículas que transportan los lípidos a través de la sangre, e incidir así sobre el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. La asociación entre el consumo de omega-3 y la reducción del riesgo de sufrir accidentes cardiovasculares se ha comprobado con el análisis de la muestra de lipoproteínas de 26.034 mujeres, la más extensa y detallada que se ha hecho nunca. Además, es especialmente relevante porque se trata de la enfermedad con más incidencia, ya que 1 de cada 3 personas muere por accidentes cardiovasculares.

La investigación ha sido liderada por Núria Amigó, CEO de la spin off de la URV y del Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) Biosfer Teslab y miembro del grupo de investigación Metabolomics Interdisciplinary Laboratory ([email protected]) – Plataforma Metabolómica, creada conjuntamente por la URV y el CIBERDEM, y que forma part del IISPV. Xavier Correig, catedrático del departamento de Ingeniería Electrónica, Eléctrica y Automática y director de [email protected] – Plataforma Metabolómica, ha participado en el estudio junto con los investigadores del Center for Lipid Metabolomics, Division of Preventive Medicine del Brigham and Women’s Hospital (La Escuela de Medicina de Harvard) dirigido per Samia Mora.

Hasta ahora se había comprobado que un consumo muy elevado de ácidos grasos omega-3 se asociaba a niveles más bajos de triglicéridos en sangre. Pero, a la vez, también se había relacionado con un incremento del colesterol LDL (colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad, conocido como colesterol malo), que es un factor de riesgo cardiovascular porque puede acelerar la formación de arterioesclerosis, que es el endurecimiento de las paredes de las arterias y la disminución de su elasticidad.

Pero el estudio ha constatado que este aumento del colesterol LDL por el consumo de pescado se asocia principalmente al transporte por las partículas LDL más grandes, que son menos aterogénicas (con menor potencial de obstrucción de las arterias), y no a un aumento del número total de partículas LDL. En cambio, el hecho de que disminuyan los triglicéridos transportados por cualquier tipo de lipoproteínas es un factor protector de las enfermedades del corazón.

Núria Amigó y Xavier Correig. (Foto: URV)

Esto es así porque el consumo de los 3 tipos de ácidos grasos omega-3 fundamentales en la fisiología humana estudiados –el ácido a-linoleico (ALA), el docosahexaenoico (DHA) y el eicosapentaenoico (EPA)- presentes en el pescado y en otras fuentes nutricionales difiere en su asociación con el potencial riesgo de enfermedades cardiovasculares. El estudio concluye que las lipoproteínas LDL más pequeñas que transportan el colesterol no aumentan, y, en cambio, el aumento se produce en las grandes, que no tienen riesgo asociado. Existe una disminución de todas las partículas transportadoras de triglicéridos, y, además, el tamaño medio de las partículas de HDL y LDL, aumenta, lo cual se asocia a la protección del riesgo cardiovascular.

Estas conclusiones se han obtenido mediante la modelización matemática de la asociación de la ingesta de pescado y de omega-3 –tanto total como de los diferentes tipos ALA, DHA y EPA- y el perfil de lipoproteínas obtenido por Resonancia Magnética Nuclear, “que permite cuantificar el número y el tamaño de las diferentes subfracciones de lipoproteínas plasmáticas, además del contenido de triglicéridos y colesterol adicional”, explica Núria Amigó. Detalla que de las partículas LDL que transportan el colesterol “son las más pequeñas las que se asocian a un riesgo mayor de accidente cardiovascular futuro”.

Otra particularidad del estudio es que se han aislado los factores nutricionales que podrían condicionar el resultado en los modelos matemáticos utilizados para evaluar la asociación entre consumo de pescado y reducción del riesgo cardiovascular, como por ejemplo el consumo de otros alimentos, la concentración de omega-3 según el tipo y el origen del pescado (salvaje o de piscifactoría), y los factores tradicionales de riesgo como el sedentarismo, la edad, el índice de masa corporal y el consumo de tabaco.

El análisis se ha hecho sobre la cohorte del Women’s Health Study, hecho en el Brigham and Women’s Hospital, vinculado a La Escuela de Medicina de Harvard, que incluye la caracterización del plasma por Resonancia Magnética Nuclear de 26.034 mujeres, de una media de edad de 53 años (la mayoría entre 48 y 59) en edad de trabajar.

Una vez confirmado que el factor de riesgo que suponen los lípidos como la concentración de colesterol, de triglicéridos y los diferentes subtipos de partículas se modula mediante el consumo de ácidos grasos omega-3, “falta saber si el consumo de pescado se asocia a menos mortalidad tanto para enfermedades cardiovasculares como por otras causas”, apunta Amigó, ya que “si bien el riesgo es menor por cuestiones lipídicas, sería necesario observar otros factores pro-inflamatorios o de exposición a metales pesados”. (Fuente: URV)

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Descubren un mecanismo que regula la actividad patogénica de la bacteria ‘Staphylococcus aureus’

Investigadores del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) (España), han participado en un trabajo que muestra las bases moleculares de un mecanismo que emplea la bacteria Staphylococcus aureus para percibir y regular su supervivencia y patogénesis. Los resultados del trabajo, que está liderado por la Universidad de Iowa (Estados Unidos), se publican en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

El Staphylococcus aureus es una bacteria patógena que coloniza las superficies mucosas y la piel de aproximadamente el 30% de los seres humanos, y contribuye a una amplia gama de infecciones que van desde simples abscesos en la piel hasta el síndrome de shock tóxico, que puede ser mortal.

Alberto Marina, investigador del CSIC en el Instituto de Biomedicina de Valencia, explica que “la virulencia de las infecciones que causa el Staphylococcus aureus están reguladas por las señales ambientales que percibe. Una de las estrategias claves de esta bacteria para sobrevivir e infectar es su capacidad de adaptarse a los diferentes niveles de oxígeno que se encuentran dentro del huésped, que varían drásticamente entre los diferentes tejidos”.

Staphylococcus aureus. (Foto: DICYT)

Dicha bacteria utiliza los sistemas de señalización de dos componentes para detectar su entorno y adaptarse al estrés hostil del huésped cambiando su metabolismo. Los investigadores han empleado técnicas bioquímicas y biofísicas así como experimentos in vivo e in vitro para identificar un novedoso mecanismo por el cual SrrB, la histidina quinasa sensora de un sistema de dos componentes, detecta el cambio que ocurre en su metabolismo durante la infección.

“Nuestro trabajo amplía los conocimientos que se tenían acerca de cómo las histidinas quinasas bacterianas detectan señales ambientales, y podría tener aplicaciones futuras en el diseño de nuevos antibióticos y el tratamiento contra un patógeno que afecta a una gran proporción de la población”, concluye el científico del CSIC. (Fuente: CSIC/DICYT)

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