Investigan el mecanismo molecular que explica la formación de las partículas virales del SARS-CoV-2

La Universitat de València (UV), el Instituto de Biomedicina de València (IBV) del CSIC y el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (España) investigan el mecanismo molecular por el que el virus SARS-CoV-2 ensambla los viriones (partículas completas morfológicamente pero no contagiosas dado que no contienen el RNA viral) en las células infectadas en la COVID-19. El trabajo analiza las proteínas de membrana (aquellas que al separarse provocarían la destrucción de la cubierta de la célula) y ha sido financiado en la convocatoria FONDO-COVID19 del ISCIII, dirigida a sufragar proyectos de investigación sobre el virus y la enfermedad que este provoca.

“Entender cómo interaccionan entre ellas las proteínas de la envoltura del virus puede conducirnos a identificar nuevas dianas para el desarrollo de antivirales que impidan o dificulten la formación de viriones y reducir así la multiplicación del virus”, ha destacado Ismael Mingarro, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular y coordinador del Grupo de Proteínas de Membrana de la Universitat de València (UV).

La investigación está siendo desarrollada por el grupo de la UV; por el Instituto de Biomedicina de València (IBV-CSIC), dirigido por Marçal Vilar, quien a su vez coordina el proyecto; así como por la Unidad de Microscopía Electrónica y Confocal del Instituto de Salud Carlos III, liderada por Daniel Luque. Por parte del IBV también colaboran los grupos de investigación de Helena Mira y Jerónimo Bravo.

El proyecto ‘Análisis estructural de las proteínas de membrana del SARS-CoV-2 para el diseño de nuevos inhibidores del ensamblaje viral’ analiza los mecanismos que provocan la replicación y diseminación del virus a través de su ensamblaje en el interior de las células infectadas, una de las etapas del ciclo de vida de un virus en el que se empaqueta su genoma junto a proteínas virales en una envoltura lipídica.

El equipo de investigación se centra en conocer especialmente el tránsito entre el retículo endoplásmico y el Golgi (donde se produce la formación de los viriones), cuyo comportamiento depende de interacciones proteína-proteína entre las proteínas estructurales (M, S y E) del virus. La falta de información sobre este complejo mecanismo ha imposibilitado hasta la fecha entender cómo se ensamblan los virus SARS-CoV-2.

Ismael Mingarro. (Foto: U. València)

“Con este proyecto pretendemos aportar información estructural de estas interacciones a la comunidad científica y farmacéutica como primer paso para lograr su inhibición”, ha destacado Marçal Vilar en el proyecto presentado por el IBV-CSIC y en el que también apunta: “Identificaremos nuevos motivos de interacción proteína-proteína y determinaremos su papel en el ensamblaje viral mediante la generación de las VLP (virus-like-particles)”, un proceso con partículas similares a los virus que imitan la organización de los virus reales, pero no tienen su genoma.

La propuesta presentada por el IBV, la UV y el ISCIII responde a los ámbitos b y c de la convocatoria FONDO-COVID19, que pretende la caracterización clínica, biológica y molecular de la enfermedad COVID-19, así como el desarrollo de terapias innovadoras, nuevas moléculas antivirales, antisépticos y desinfectantes frente al SARS-CoV-2, o estudios de resistencia antiviral. (Fuente: U. València)

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Un medicamento anticoagulante reduce hasta un 70% la infección que provoca el SARS-CoV-2 en las células

Un estudio a cargo de investigadores brasileños ligados a la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y colaboradores europeos revela un nuevo posible mecanismo de acción del fármaco heparina en el tratamiento del COVID-19. Aparte de combatir los trastornos de la coagulación que pueden afectar a los vasos de los pulmones y perjudicar la oxigenación, este medicamento parece poseer también la capacidad de dificultar la entrada del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) a las células.

En pruebas de laboratorio, realizadas en un linaje celular proveniente de un riñón de cercopiteco verde africano (Cercopithecus aethiops), la heparina redujo un 70% la invasión de las células producida por el nuevo coronavirus. Los resultados de este estudio, que cuenta con el apoyo por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP en el marco de un proyecto seleccionado en la convocatoria FAPESP intitulada “Suplementos de rápida implementación contra el COVID-19”, aparecen descritos en un artículo publicado en la plataforma bioRxiv, aún en versión de prepublicación (sin revisión por pares). La investigación contó con la participación de científicos de Inglaterra y de Italia.

“Existían indicios de que la heparina, que es un fármaco que cumple diversas funciones farmacológicas, también tenía la capacidad de prevenir infecciones virales, incluida la que produce el coronavirus, pero las evidencias no eran muy robustas. Logramos comprobar esa propiedad del medicamento en ensayos in vitro”, declaró Helena Bonciani Nader, docente de la Unifesp y coordinadora del proyecto por el lado brasileño.

El grupo de Bonciani Nader estudia hace más de 40 años los glucosaminoglucanos –un tipo de hidratos de carbono complejos al cual pertenece la heparina– y desarrolló las primeras heparinas de bajo peso molecular, utilizadas clínicamente como agentes anticoagulantes y antitrombóticos, incluso en pacientes con COVID-19.

Uno de los descubrimientos realizados por el grupo en el transcurso de este tiempo fue el que indica que la heparina es un medicamento multiblancos, pues, además de su efecto en la prevención de la coagulación de la sangre, puede unirse a diversas proteínas. Entre ellas, factores de crecimiento y citoquinas que se unen a su vez a receptores específicos en la superficie de células diana.

Heparina. (Foto: MarinaVladivostok/CC0)

Durante los últimos años, estudios a cargo de otros grupos sugirieron que las proteínas de superficie de otros coronavirus hasta ese momento conocidos podrían unirse a un glucosaminoglucano de las células de mamíferos llamado heparán sulfato para infectarlas.

Con el surgimiento del SARS-CoV-2, los investigadores de la Unifesp, en colaboración con pares ingleses e italianos, tuvieron la idea de evaluar si la proteína de superficie del nuevo coronavirus responsable de la infección de las células –denominada proteína spike– se une a la heparina, toda vez que la molécula del fármaco posee una estructura muy similar a la del heparán sulfato.

Los experimentos confirmaron esta hipótesis. Mediante la aplicación de técnicas de resonancia plasmónica de superficie y de espectroscopía de dicroísmo circular, se observó que la heparina, al unirse a las proteínas spike del SARS-CoV-2, provoca en esas moléculas una alteración en su conformación. De esta forma, avería la “cerradura” necesaria para que se concrete la entrada del virus a las células. “Si no entra en las células, el virus no logra multiplicarse y fracasa en la infección”, explica Bonciani Nader.

Los investigadores también evaluaron qué formas estructurales de la heparina exhiben una mejor interacción y son capaces de alterar la conformación de las proteínas spike del nuevo coronavirus con base en una biblioteca de derivados y en distintos fragmentos de la molécula, definidos según su tamaño.

“Los resultados de los análisis indicaron que la heparina que muestra la mejor interacción y la mayor actividad de alteración en la conformación de la proteína spike del SARS-CoV-2 es con ocho polisacáridos, es decir, un octosacárido”, afirma Bonciani Nader.

Los científicos están concretando ahora modificaciones estructurales en heparinas a los efectos de identificar una molécula que exhiba el mismo efecto de enlace y modificación conformacional de la proteína spike del nuevo coronavirus, pero que provoque menos sangrado, un potencial efecto colateral del fármaco.

Asimismo, también están testeando otros compuestos denominados heparinas miméticas, que mimetizan la acción de la heparina.“La idea es arribar a una molécula con un mejor efecto antiviral”, afirma Bonciani Nader, quien también integra el Consejo Superior de la FAPESP.

Según la investigadora, los estudios en marcha se llevan adelante mediante el empleo de tecnologías de biología estructural que comprenden la aplicación de técnicas de resonancia magnética nuclear, de cinética de interacción rápida por stop-flow, de microscopía confocal y de citometría de flujo, entre otras, con distintos modelos celulares. (Fuente: AGENCIA FAPESP/DICYT)

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El “primo” del coronavirus SARS-CoV-2 y la hipótesis del origen artificial

Aunque se considera a los murciélagos los anfitriones naturales más probables del SARS-CoV-2, por ahora no está claro cómo este logró saltar al ser humano. Desde el descubrimiento de este coronavirus y el inicio de la pandemia de COVID-19, ha circulado el rumor de que el virus proviene de un laboratorio. En particular, se ha argumentado que las inserciones de aminoácidos en la unión de las subunidades S1 y S2 de la proteína de púa de la estructura vírica constituyen un rasgo muy inusual y que tal vez denota una manipulación de laboratorio.

El equipo de Weifeng Shi, director y profesor del Instituto de Biología de Patógenos de la Primera Universidad Médica de Shandong en China, ha examinado un coronavirus de murciélago recientemente identificado que es el pariente evolutivo más cercano del SARS-CoV-2 en lo referente a algunas regiones del genoma y que contiene inserciones de aminoácidos en la unión de las subunidades S1 y S2 de la proteína de púa del virus de manera similar al caso del SARS-CoV-2. Aunque no es un precursor evolutivo directo del SARS-CoV-2, los autores del estudio argumentan que este nuevo virus, el RmYN02, parece demostrar que este tipo de eventos de inserción aparentemente inusuales pueden ocurrir de modo natural en la evolución del coronavirus. En palabras de Shi, el nuevo estudio aporta evidencias contundentes en contra de la idea de que el SARS-CoV-2 provenga de un laboratorio.

Los investigadores identificaron el RmYN02 a partir de un análisis de 227 muestras de murciélagos recogidas en la provincia de Yunnan (China) entre mayo y octubre de 2019. “Desde el descubrimiento de que los murciélagos eran el reservorio del coronavirus del SARS en 2005, ha habido un gran interés en los murciélagos como especie reservorio de enfermedades infecciosas, en particular porque son portadores de una muy alta diversidad de virus de ARN, incluidos los coronavirus”, explica Shi. El ARN de las muestras se sometió a un avanzado proceso de secuenciación metagenómica en enero de 2020, poco después del descubrimiento del SARS-CoV-2.

Imagen captada con un microscopio electrónico de transmisión en la que se muestran partículas víricas del SARS-CoV-2. La observación y el procesamiento de la imagen se hicieron en un centro de investigación del Instituto Nacional estadounidense de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) en Fort Detrick, Maryland. (Foto: NIAID, NIH)

Teniendo en cuenta el genoma completo, el pariente evolutivo más cercano del SARS-CoV-2 es otro virus, llamado RaTG13, que fue identificado previamente en murciélagos de la provincia de Yunnan. Pero el RmYN02, el virus recientemente descubierto aquí, está aún más estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2 en algunas partes del genoma, incluyendo en la sección de codificación más larga del genoma llamada 1ab, donde comparten el 97,2% de su ARN.

Por otra parte, tal como enfatizan los autores del estudio, es bueno saber que el RmYN02 no se parece mucho al SARS-CoV-2 en la región del genoma que codifica la estructura clave que permite al SARS-CoV-2 enlazarse al receptor humano ACE2, la estrategia que el coronavirus de la pandemia utiliza para infectar células humanas. Esto significa que no es probable que el RmYN02 infecte a las células humanas. (Fuente: NCYT Amazings)

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Los científicos apuntan el potencial de los colutorios para reducir la transmisión del SARS-CoV-2

Un grupo de científicos de distintas disciplinas ha revisado la investigación científica en el ámbito del lavado bucal con objeto de valorar el potencial de algunos compuestos que se utilizan en colutorios para reducir la transmisión del SARS-CoV-2 en las primeras etapas de la infección. Los resultados han sido publicados en la revista de fisiología Function.

Entre los participantes se encuentra el virólogo Albert Bosch, catedrático de la Facultad de Biología de la UB y presidente de la Sociedad Española de Virología, además de especialistas en lípidos, microbicidas y expertos en salud de las universidades de Cardiff, Nottingham, Colorado, Ottawa y Cambridge. También ha participado la industria facilitando información sobre la formulación de los colutorios.

El SARS-CoV-2 es un virus envuelto en una membrana de grasa lipídica. Una de las estrategias que han planteado los científicos para inactivar el virus en la garganta es dañar esa membrana. Estudios previos han mostrado que los agentes que hay habitualmente en los colutorios bucales, como cantidades bajas de etanol, povidona yodada y cloruro de cetilpiridinio, podrían degradar las membranas lipídicas que rodean los virus.

En este trabajo, los investigadores han evaluado las formulaciones de colutorios existentes para determinar su capacidad potencial de actuar sobre los lípidos del SARS-CoV-2-y han sugerido el estudio clínico de algunos compuestos. Según los autores, la investigación publicada hasta ahora sobre virus envueltos, incluidos los coronavirus, refuerza la idea de que hace falta más investigación sobre si el lavado oral podría considerarse una forma de reducir la transmisión del SARS-CoV-2.

La investigación para determinar el potencial de este enfoque podría incluir la evaluación de fórmulas ya existentes o diseñadas a medida en el laboratorio. En cualquier caso, ya sería posible llevar a cabo ensayos con algunos de los productos existentes en el mercado.

Algunos estudios clínicos apuntan que los colutorios contienen suficientes productos viricidas que son efectivos para actuar contra los lípidos de los virus con envoltura. Faltaría determinar si también lo son contra la membrana del SARS-CoV-2. Los investigadores destacan la necesidad de desarrollar este tipo de investigación de modo urgente. «Habría que comprobar si mimetizando los tiempos y las condiciones de los gargarismos con productos que contienen una serie de componentes con actividad viricida se inactiva realmente el virus SARS-CoV-2», señala Bosch. «Sin embargo —continúa el investigador—, mantener la distancia social y establecer barreras contra la transmisión, como el uso de mascarillas y guantes, en determinadas condiciones, sigue siendo el método más efectivo para frenar la propagación del virus». (Fuente: U. Barcelona)

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Estudian cómo obtener la síntesis en una única etapa de nuevos nanomateriales con una actividad superior anti SARS-CoV-2

El grupo de investigación de Química Teórica y Computacional de la Universitat Jaume I de Castelló (España), dirigido por el profesor Juan Andrés Bort en colaboración con un equipo investigador del Centro para el Desarrollo de Materiales Funcionales (CDMF) del Brasil, liderado por el profesor Elson Longo, trabaja actualmente en la síntesis, en una única etapa, de nuevos nanomateriales basados en compuestos formados por nanopartículas (NPs) de plata y wolframato de plata, a-Ag2WO4, con una actividad superior anti SARS-CoV-2.

La pandemia causada por este virus se ha convertido en un problema crítico y la obtención de nuevos materiales para eliminar y prevenir el contagio es una prioridad para los centros de I+D+i de todas partes del mundo. Las nanopartículas de metales combinadas con semiconductores ganan cada vez más atención como agentes antivirus de amplio espectro para proteger las superficies y los embalajes, al evitar la propagación del virus y las infecciones en los humanos. Las propiedades de los nanomateriales están ligadas a los métodos de síntesis.

Los laboratorios de la universidad pública de Castelló y el CDMF cuentan con una larga trayectoria investigadora y colaborativa en este campo de más de treinta años y han desarrollado procesos de fabricación que permiten conseguir nanomateriales con una respuesta biológica mejorada.

El objetivo es utilizar rutas de síntesis verdes, respetuosas con el medio ambiente, y en una sola etapa, de nuevos nanomateriales basados en Ag NPs/a-Ag2WO4 con actividad anti SARS-CoV-2. Además, también está prevista la creación de una planta piloto para el desarrollo de estos nuevos nanomateriales funcionales y una empresa spin-off que sería la responsable del diseño de nuevas tecnologías en la minimización del impacto del coronavirus.

El trabajo realizado en este campo por los científicos y científicas de los dos centros de investigación les ha permitido sintetizar y desarrollar nanomateriales más avanzados, formados por NPs de plata y semiconductores que desactivan microorganismos, como los empleados en la fabricación de máscaras que están siendo distribuidas de manera gratuita en diferentes centros hospitalarios del área metropolitana de São Paulo.

(Fuente: UJI)

La empresa productora de las máscaras, Nanox Tecnología, comercializa desde hace más de una década productos y equipamiento basado en los resultados y desarrollos obtenidos en las investigaciones del personal investigador de la UJI y el CDMF. En el caso de la máscara, las capacidades diferenciales de este producto son la prevención de la infección cruzada provocada por patógenos, como bacterias y hongos oportunistas, responsables del empeoramiento por COVID-19 y otros tipos de virus.

Actualmente se investiga su posible aplicación en las superficies de materiales y esmaltes cerámicos y en los embalajes de frutas y verduras para evitar el contagio, la propagación y las infecciones en los humanos provocadas por las bacterias, hongos y virus. El descubrimiento de estos nuevos materiales ha posibilitado que el Laboratorio QTC-UJI, junto al CDMF, realice proyectos de innovación y transferencia de tecnología con varias empresas de los sectores cerámico, textil y del plástico de la provincia en Castellón y con otras españolas y europeas.

El Laboratorio de Química Teórica y Computacional cuenta con una larga trayectoria investigadora que le ha permitido posicionarse como centro de reconocido prestigio internacional para la generación de nuevas tecnologías. Su director, el catedrático Juan Andrés, ha establecido un novedoso campo multi e interdisciplinar de I+D+i, en un vasto marco de actuación en el que convergen la química, la física, la mecánica cuántica, la ciencia de materiales y superficies, la catálisis y la nanotecnología.

Los proyectos impulsados desde el QTC han generado más de 14 patentes y han conseguido resultados demostrables y situados en la frontera del conocimiento científico y tecnológico, publicándose en revistas científicas de primer nivel como Applied Catalysis B: Environmental, ACS Applied Materials & Interfaces, ACS Applied Bio Materials, y Scientific Reports del grupo Nature. Han obtenido nuevos materiales y modulado sus propiedades para aplicaciones tecnológicas, como sensores de gases, fotocatalizadores, y materiales que contenían nanopartículas de plata, sintetizados por irradiación de electrones y/o láser, con propiedades bactericidas y antifúngicas muy potentes.

El trabajo de investigación y desarrollo científico y tecnológico realizado en los laboratorios de Química Teórica y Computacional de la UJI y en el CDMF de Brasil es un ejemplo claro de cómo desde la investigación básica, fundamental y orientada se puede conseguir un alto impacto científico, tecnológico y socioeconómico que pueda, en este caso, contribuir a la obtención y aplicación de materiales para el diseño y obtención de nuevas tecnologías que minimizan el impacto de la pandemia.

El proyecto se ha presentado a la convocatoria competitiva de Caixa impulse «COVID-19 Express Call: Soluciones innovadoras para la lucha contra la pandemia COVID-19» que está pendiente de resolución y forma parte de la iniciativa de declaraciones de interés para la busca de colaboradores para el desarrollo de proyectos y soluciones innovadoras en torno al SARS-CoV2 y la enfermedad de la COVID-19 de FISABIO, UPV, UJI e Instituto de Investigación Sanitaria La Fe. (Fuente: UJI)

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Producen una mascarilla reutilizable con mayor protección contra el SARS-CoV-2

La startup Nanox, con sede en la ciudad de São Carlos (estado de São Paulo, Brasil), desarrolló en colaboración con la industria de plásticos Elka una mascarilla reutilizable que promete brindar un mayor nivel de protección contra la contaminación causada por el nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2.

Es una mascarilla elaborada con un polímero flexible –similar a una goma–, moldeable a los contornos del rostro y con micropartículas a base de sílice y plata incorporadas sobre la superficie del material. Dichas partículas, desarrolladas en el marco de proyectos apoyados por el Programa FAPESP de Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas (PIPE), poseen propiedades antimicrobianas.

“Las micropartículas de plata y sílice elevan el nivel de protección al impedir la presencia en la máscara de hongos y bacterias, que pueden facilitar la adherencia del nuevo coronavirus sobre la superficie de los materiales”, declaró Luiz Gustavo Pagotto Simões, director de Nanox.

Con el objetivo de asegurar la protección contra el SARS-CoV-2, la máscara puede esterilizarse totalmente al lavársela con agua y jabón antes y después de usarla. Para proteger las vías respiratorias, este dispositivo de protección individual posee dos filtros descartables tipo PFF2, similares al del tipo N95 presente en las máscaras que actualmente utilizan los profesionales de la salud.

Los filtros se insertan en respiradores ubicados en los costados de la máscara y van protegidos por tapas que impiden el contacto físico y la contaminación por contacto directo con las manos. La cantidad de material necesario para elaborar los filtros también es muy inferior a la que se utiliza en la producción de las máscaras convencionales, compara Pagotto Simões.

(Foto: DICYT)

“El tiempo requerido para el reemplazo de los filtros lo deberán determinar los servicios de salud”, pondera. De acuerdo con Pagotto Simões, los filtros de la máscara contemplan los requerimientos para proveedores de materias primas presentes en productos absorbentes descartables de uso externo, estipulados en la resolución RDC 142 del Ministerio de Salud de Brasil.

El material también pasó por pruebas de eficiencia de filtración bacteriana (BFE, por sus siglas en inglés) –que determinan la eficacia de la filtración bacteriológica de un producto–, y llegó al valor mínimo del 95% requerido por la regulación técnica para máscaras respiratorias de tipo N95.

“La meta es obtener posteriormente la certificación del material como PFF2, equivalente a N95. Pero ya puede comercializárselas, pues en razón de la pandemia del nuevo coronavirus, Anvisa [la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de Brasil] flexibilizó las normas de fabricación de algunos productos destinados al combate contra el COVID-19. Esto permitió que Elka fabricase las máscaras”, explica Pagotto Simões.

Inicialmente se fabricarán 200 mil máscaras, cuyo costo por unidad se estima entre 20 y 30 reales. Las primeras unidades se estima que se entregarán ahora a comienzos de este mes de mayo. Elka pretende donar hasta un 10% de la producción a instituciones sanitarias.

“Recibimos seis pedidos antes de la presentación oficial del producto. La idea es atender inicialmente al mercado nacional y que puedan utilizar estas máscaras no solo los profesionales de la salud que trabajan en la línea de frente de atención de pacientes con COVID-19, sino también la población en general”, afirma Pagotto Simões.

El investigador hace la salvedad de que, pese a que ya se ha demostrado que las micropartículas de plata y sílice que producen poseen acción contra algunos tipos de virus, aún no existe una comprobación de que son capaces de eliminar directamente al nuevo coronavirus. “Las micropartículas poseen potencial para actuar contra el coronavirus. Pero pretendemos realizar pruebas con el objetivo de comprobar esta hipótesis”, afirma. (Fuente: AGENCIA FAPESP/DICYT)

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En pacientes con SARS-CoV-2 y dolencias crónicas se registra un aumento de cierta expresión génica

Un estudio realizado en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, puede ayudar a entender por qué el índice de mortalidad por COVID-19 es más alto entre personas que padecen problemas crónicos de salud tales como hipertensión, diabetes o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

De acuerdo con las conclusiones de esta investigación, dadas a conocer en la plataforma medRxiv, las alteraciones metabólicas causadas por esas enfermedades pueden desencadenar una serie de eventos bioquímicos que derivan en un aumento de la expresión del gen ACE-2, encargado de codificar una proteína a la cual el virus se conecta para infectar a las células pulmonares.

“Nuestra hipótesis indica que el aumento de la expresión de ACE-2 y de otros genes facilitadores de la infección –entre ellos TMPRSS2 y FURIN– hace que esos pacientes tengan una cantidad mayor de células afectadas por el virus SARS-CoV-2 y que padezcan, por consiguiente, un cuadro más severo de la enfermedad. Pero esto es algo que aún debe confirmarse mediante estudios experimentales”, afirma Helder Nakaya, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF-USP) y coordinador del estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo.

Estos hallazgos, según el investigador, pueden ayudar en la identificación de blancos moleculares con la mira puesta en un futuro desarrollo de fármacos.

Tal como explica Nakaya, el gen ACE-2 (ECA-2 en castellano) expresa al ARN mensajero que orienta la producción de la enzima convertidora de angiotensina II, una molécula que integra el llamado sistema renina-angiotensina-aldosterona, encargado del control de la presión arterial.

(Foto: DICYT)

“Después del brote de SARS [síndrome respiratorio agudo grave, en inglés] en 2003, los científicos descubrieron que el gen ACE-2 era crucial para la entrada del virus [SARS-CoV] a las células humanas. Ahora se ha observado lo propio con relación al nuevo coronavirus. Por este motivo, decidimos investigar si su expresión se encontraba alterada en portadores de enfermedades crónicas”, comenta el investigador, quien también integra el equipo del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

El primer paso de la investigación consistió en buscar en la base de datos de Medline, que contiene casi 5 mil revistas publicadas en más de 70 países y que es mantenida por la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, todos los artículos científicos relacionados con las enfermedades consideradas de interés por el grupo, entre ellas la hipertensión, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la EPOC, el cáncer de pulmón, la insuficiencia renal crónica, las enfermedades autoinmunes, la fibrosis pulmonar, el asma y la hipertensión pulmonar.

“Identificamos 8.700 artículos y, como sería inviable leerlos a todos, utilizamos una herramienta de minería de textos para filtrar únicamente a aquellos que contenían información sobre los genes implicados en esas enfermedades. Arribamos así a un conjunto de genes entre los cuales estaba el ACE-2”, declaró Nakaya.

Luego los investigadores analizaron nuevamente datos transcriptómicos (referentes al nivel de ARN expresado por los más de 25 mil genes humanos) en más de 700 muestras de pulmones disponibles en repositorios públicos, como en el caso del Gene Expression Omnibus (GEO).

“Son datos de libre acceso recabados en estudios anteriores. Lo que hicimos fue comparar el perfil de expresión génica de portadores de enfermedades crónicas que afectan al pulmón con el de personas sanas que hicieron las veces de grupo de control. Comparamos incluso el perfil de fumadores y no fumadores”, explica Nakaya. “La idea fue observar los pulmones de personas que no estaban infectadas con el nuevo coronavirus, pero que padecían enfermedades que las volvían más susceptibles a manifestaciones severas de COVID-19, a los efectos de intentar entender qué era diferente.”

De acuerdo con Nakaya, este metaanálisis reveló efectivamente que la expresión de ACE-2 aparecía aumentada de manera ostensible en las enfermedades. El paso siguiente consistió en descubrir qué otros genes poseían perfiles de expresión similares o inversos al de ACE-2.

“Este tipo de análisis de correlación ayuda a orientar las hipótesis, aunque no permite establecer una relación de causalidad. De este modo, en lugar de observar 500 genes, podemos concentrarnos en ocho cuya expresión está correlacionada con el gen de interés y, en el futuro, realizar experimentos tendientes a descubrir qué sucede cuando se los inhibe o se los estimula”, explica Nakaya.

El grupo se percató entonces que en las muestras con expresión aumentada de ACE-2 también aparecían con mayor expresión algunas enzimas capaces de modificar el funcionamiento de las proteínas conocidas como histonas, que se ubican en el núcleo de las células –unidas al ADN– y ayudan a regular la expresión génica. En la jerga científica, a este fenómeno bioquímico se lo conoce con el nombre de modificación epigenética (cuando se produce un cambio en el patrón de expresión del gen sin ninguna alteración en el ADN).

“Nuestros hallazgos sugieren que estas enfermedades crónicas alteran –aún no se sabe cómo a ciencia cierta– el programa epigenético del organismo, con lo cual esas enzimas se vuelven más activas y, por consiguiente, aumenta la expresión de ACE-2, lo que favorece la infección de las células pulmonares producida por el SARS-CoV-2”, dice Nakaya.

Este descubrimiento, según el investigador, abre el camino rumbo a la búsqueda de compuestos capaces de inhibir la actividad de algunas de esas enzimas modificadoras de las histonas, lo cual podría modular la expresión de ACE-2 y, de este modo, proteger los pulmones de los pacientes. (Fuente: AGENCIA FAPESP/DICYT)

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En pacientes con SARS-CoV-2 y dolencias crónicas se registra un aumento de cierta expresión génica

Un estudio realizado en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, puede ayudar a entender por qué el índice de mortalidad por COVID-19 es más alto entre personas que padecen problemas crónicos de salud tales como hipertensión, diabetes o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

De acuerdo con las conclusiones de esta investigación, dadas a conocer en la plataforma medRxiv, las alteraciones metabólicas causadas por esas enfermedades pueden desencadenar una serie de eventos bioquímicos que derivan en un aumento de la expresión del gen ACE-2, encargado de codificar una proteína a la cual el virus se conecta para infectar a las células pulmonares.

“Nuestra hipótesis indica que el aumento de la expresión de ACE-2 y de otros genes facilitadores de la infección –entre ellos TMPRSS2 y FURIN– hace que esos pacientes tengan una cantidad mayor de células afectadas por el virus SARS-CoV-2 y que padezcan, por consiguiente, un cuadro más severo de la enfermedad. Pero esto es algo que aún debe confirmarse mediante estudios experimentales”, afirma Helder Nakaya, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF-USP) y coordinador del estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo.

Estos hallazgos, según el investigador, pueden ayudar en la identificación de blancos moleculares con la mira puesta en un futuro desarrollo de fármacos.

Tal como explica Nakaya, el gen ACE-2 (ECA-2 en castellano) expresa al ARN mensajero que orienta la producción de la enzima convertidora de angiotensina II, una molécula que integra el llamado sistema renina-angiotensina-aldosterona, encargado del control de la presión arterial.

(Foto: DICYT)

“Después del brote de SARS [síndrome respiratorio agudo grave, en inglés] en 2003, los científicos descubrieron que el gen ACE-2 era crucial para la entrada del virus [SARS-CoV] a las células humanas. Ahora se ha observado lo propio con relación al nuevo coronavirus. Por este motivo, decidimos investigar si su expresión se encontraba alterada en portadores de enfermedades crónicas”, comenta el investigador, quien también integra el equipo del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

El primer paso de la investigación consistió en buscar en la base de datos de Medline, que contiene casi 5 mil revistas publicadas en más de 70 países y que es mantenida por la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, todos los artículos científicos relacionados con las enfermedades consideradas de interés por el grupo, entre ellas la hipertensión, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la EPOC, el cáncer de pulmón, la insuficiencia renal crónica, las enfermedades autoinmunes, la fibrosis pulmonar, el asma y la hipertensión pulmonar.

“Identificamos 8.700 artículos y, como sería inviable leerlos a todos, utilizamos una herramienta de minería de textos para filtrar únicamente a aquellos que contenían información sobre los genes implicados en esas enfermedades. Arribamos así a un conjunto de genes entre los cuales estaba el ACE-2”, declaró Nakaya.

Luego los investigadores analizaron nuevamente datos transcriptómicos (referentes al nivel de ARN expresado por los más de 25 mil genes humanos) en más de 700 muestras de pulmones disponibles en repositorios públicos, como en el caso del Gene Expression Omnibus (GEO).

“Son datos de libre acceso recabados en estudios anteriores. Lo que hicimos fue comparar el perfil de expresión génica de portadores de enfermedades crónicas que afectan al pulmón con el de personas sanas que hicieron las veces de grupo de control. Comparamos incluso el perfil de fumadores y no fumadores”, explica Nakaya. “La idea fue observar los pulmones de personas que no estaban infectadas con el nuevo coronavirus, pero que padecían enfermedades que las volvían más susceptibles a manifestaciones severas de COVID-19, a los efectos de intentar entender qué era diferente.”

De acuerdo con Nakaya, este metaanálisis reveló efectivamente que la expresión de ACE-2 aparecía aumentada de manera ostensible en las enfermedades. El paso siguiente consistió en descubrir qué otros genes poseían perfiles de expresión similares o inversos al de ACE-2.

“Este tipo de análisis de correlación ayuda a orientar las hipótesis, aunque no permite establecer una relación de causalidad. De este modo, en lugar de observar 500 genes, podemos concentrarnos en ocho cuya expresión está correlacionada con el gen de interés y, en el futuro, realizar experimentos tendientes a descubrir qué sucede cuando se los inhibe o se los estimula”, explica Nakaya.

El grupo se percató entonces que en las muestras con expresión aumentada de ACE-2 también aparecían con mayor expresión algunas enzimas capaces de modificar el funcionamiento de las proteínas conocidas como histonas, que se ubican en el núcleo de las células –unidas al ADN– y ayudan a regular la expresión génica. En la jerga científica, a este fenómeno bioquímico se lo conoce con el nombre de modificación epigenética (cuando se produce un cambio en el patrón de expresión del gen sin ninguna alteración en el ADN).

“Nuestros hallazgos sugieren que estas enfermedades crónicas alteran –aún no se sabe cómo a ciencia cierta– el programa epigenético del organismo, con lo cual esas enzimas se vuelven más activas y, por consiguiente, aumenta la expresión de ACE-2, lo que favorece la infección de las células pulmonares producida por el SARS-CoV-2”, dice Nakaya.

Este descubrimiento, según el investigador, abre el camino rumbo a la búsqueda de compuestos capaces de inhibir la actividad de algunas de esas enzimas modificadoras de las histonas, lo cual podría modular la expresión de ACE-2 y, de este modo, proteger los pulmones de los pacientes. (Fuente: AGENCIA FAPESP/DICYT)

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